AST 487

Идентификация вещества

AST 487 (NVP-AST 487) — синтетический ингибитор тирозинкиназ из класса N,N'-дифенилмочевин, действующий на RET-киназу и родственные рецепторные тирозинкиназы. Химическая формула C26H30F3N7O2, CAS 630124-46-8, UNII W34UO2M4T6.

Основные атрибуты

• CAS №: 630124-46-8
• Химическая формула: C26H30F3N7O2
• Молекулярный вес: 529,568
• Точная масса: 529,241
• UNII: W34UO2M4T6
• Идентификатор DSSTox: DTXSID70212239
• Характеристики PSA: 94,6
• XLogP3: 3,8

Физико-химические характеристики

• Плотность: 1,341±0,06 г/см3 (прогнозируемая величина)

Механизм действия

AST 487 ингибирует RET-киназу (IC50 0,88 мкМ), FLT3 (Ki 0,52 мкМ), KDR (IC50 0,17 мкМ), c-Abl (IC50 0,02 мкМ) и c-Kit (IC50 0,5 мкМ). Соединение дозозависимо снижает автофосфорилирование RET и активацию нижележащих сигнальных белков PLCγ и ERK.

Биологическая активность

Мишень RET рассматривается как перспективное направление терапии медуллярного рака щитовидной железы и подгруппы папиллярного рака щитовидной железы, при которых мутации гена RET приводят к постоянной активации сигнального пути и неконтролируемому росту клеток. AST 487 демонстрирует высокую селективность и активность в отношении FLT3, что рассматривается как подход к преодолению лекарственной устойчивости при остром миелоидном лейкозе, где мутации FLT3 связаны с неблагоприятным прогнозом. В экспериментах на мышах пероральное введение AST 487 в дозах 30–50 мг/кг/сут значимо уменьшает объём опухолей ксенотрансплантатов NIH3T3-RETC634W, а дозы свыше 30 мг/кг/сут существенно сокращают их размер.

Область применения

Используется как фармакологический инструмент в доклинических исследованиях таргетной терапии медуллярного и папиллярного рака щитовидной железы, а также острого миелоидного лейкоза — для изучения ингибирования RET- и FLT3-зависимой сигнализации и преодоления резистентности к другим ингибиторам тирозинкиназ. Множественность мишеней AST 487 делает его удобным инструментом для сравнительного изучения вклада каждой из киназ (RET, FLT3, KDR, c-Abl, c-Kit) в рост конкретной опухолевой линии. Такой профиль активности типичен для ингибиторов класса N,N'-дифенилмочевин, связывающихся с консервативным АТФ-карманом родственных тирозинкиназ, что объясняет широкий спектр их мишеней.

Форма поставки и контроль качества

Поставляется в виде реактива с сертификатом анализа, подтверждающим структуру и чистоту методами ВЭЖХ, ЯМР и масс-спектрометрии. Фасовки — от миллиграммовых количеств, характерных для фармакологических исследовательских соединений.

Условия хранения и транспортировки

Хранить в оригинальной герметичной таре, в сухом прохладном помещении, защищённом от света, отдельно от пищевых продуктов. При работе использовать перчатки и защитные очки, операции вести в вытяжном шкафу, избегая контакта с кожей и вдыхания пыли препарата.