Описание
Певонедистат (MLN4924, TAK-924) — низкомолекулярный ингибитор фермента, активирующего убиквитиноподобный белок NEDD8 (NAE). По химическому строению это сложный эфир сульфаминовой кислоты и [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]амино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]-2-гидроксициклопентил]метанола. Первый представитель своего класса; исследуется в онкологии, в клиническую практику не внедрён.
Основные атрибуты
- CAS №: 905579-51-3
- Химическая формула: C21H25N5O4S
- Молекулярная масса: 443,5193
- Точная масса: 443,52
- UNII: S3AZD8D215
- Код тезауруса NCI: C77906
- Характеристики PSA: 140,74
- XLogP3: 3,9169
- Плотность: 1,6 ± 0,1 г/см³
- Температура плавления: 161–163 °C
- Температура вспышки: 389,9 ± 35,7 °C
- Показатель преломления: 1,769
- Условия хранения: морозильная камера при −20 °C
Механизм действия
Фермент NAE присоединяет белок NEDD8 к куллинам — каркасным субъединицам убиквитинлигаз семейства Cullin-RING (CRL). Неддилирование включает лигазу. Певонедистат избирательно блокирует NAE, куллины остаются немодифицированными, лигазы CRL не работают, и их субстраты перестают направляться в протеасому. Накопление этих субстратов приводит к нарушению регуляции репликации ДНК, повторному прохождению S-фазы, остановке клеточного цикла и апоптозу опухолевых клеток.
Клинические данные
- исследования фазы I у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой и лимфомой: максимально переносимая доза 110 мг/м² по схеме A и 196 мг/м² по схеме B
- исследования фазы I при распространённых солидных опухолях: максимально переносимая доза 50 и 67 мг/м² в зависимости от режима введения
- отдельное исследование фазы I при метастатической меланоме
- педиатрическое исследование фазы I в комбинации с темозоломидом и иринотеканом при рецидивирующих и рефрактерных солидных опухолях
- комбинация с ибрутинибом при рецидивирующей и рефрактерной B-клеточной неходжкинской лимфоме
- дозолимитирующие токсичности: фебрильная нейтропения, повышение трансаминаз, мышечные судороги, тромбоцитопения
Дополнительные направления исследований
- радиосенсибилизация: подавление неддилирования куллинов усиливает действие лучевой терапии на клетки гормонорезистентного рака предстательной железы
- плоскоклеточный рак головы и шеи: индукция апоптоза через ось c-Myc — Noxa
Хранение и обращение
Хранить при −20 °C в плотно закрытой таре, беречь от света и влаги. Растворы аликвотировать, повторное замораживание и оттаивание нежелательно. Работать в перчатках и защитных очках; вещество предназначено для исследовательского применения.
Description
Pevonedistat (MLN4924, TAK-924) is a small molecule inhibitor of the ubiquitin-like protein NEDD8 (NAE) activating enzyme. According to its chemical structure, it is an ester of sulfamic acid and [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxycyclopentyl]methanol. The first representative of his class; is being studied in oncology, but has not been introduced into clinical practice.
Basic Attributes
- CAS No.: 905579-51-3
- Chemical formula: C21H25N5O4S
- Molecular weight: 443.5193
- Exact weight: 443.52
- UNII: S3AZD8D215
- NCI Thesaurus Code: C77906
- PSA Specifications: 140.74
- XLogP3: 3.9169
- Density: 1.6 ± 0.1 g/cm³
- Melting point: 161–163 °C
- Flash point: 389.9 ± 35.7 °C
- Refractive index: 1.769
- Storage conditions: freezer at −20 °C
Mechanism of action
The NAE enzyme attaches the NEDD8 protein to cullins, the scaffold subunits of the Cullin-RING family of ubiquitin ligases (CRLs). Neddylation involves a ligase. Pevonedistat selectively blocks NAE, cullins remain unmodified, CRL ligases do not function, and their substrates are no longer directed to the proteasome. The accumulation of these substrates leads to dysregulation of DNA replication, S-phase reentry, cell cycle arrest, and apoptosis of tumor cells.
Clinical data
- Phase I studies in patients with relapsed or refractory multiple myeloma and lymphoma: maximum tolerated dose of 110 mg/m2 in regimen A and 196 mg/m2 in regimen B
- Phase I studies in advanced solid tumors: maximum tolerated dose 50 and 67 mg/m² depending on the mode of administration
- separate phase I study in metastatic melanoma
- Phase I pediatric study of temozolomide and irinotecan in combination with relapsed and refractory solid tumors
- combination with ibrutinib for relapsed and refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma
- dose-limiting toxicities: febrile neutropenia, increased transaminases, muscle cramps, thrombocytopenia
Additional research directions
- radiosensitization: suppression of cullin neddylation enhances the effect of radiation therapy on hormone-resistant prostate cancer cells
- squamous cell carcinoma of the head and neck: induction of apoptosis through the c-Myc axis - Noxa
Storage and handling
Store at −20 °C in a tightly closed container, protect from light and moisture. Solutions should be aliquoted; repeated freezing and thawing is not advisable. Work with gloves and safety glasses; The substance is intended for research use.
Почему мы
Доставка продукции в регионы
Русский Торговый Холдинг" осуществляет поставку промышленной химии и химического сырья во все города России и СНГ: Санкт-Петербург, Москву, Казань, Нижний Новгород, Пермь, Екатеринбург, Воронеж, Самару, Уфу, Челябинск, Омск, Новосибирск, Волгоград, Ростов-на-Дону, Красноярск, Республику Татарстан, Республику Башкортостан, Чувашскую Республику, Республику Мордовия, Республику Марий Эл.
Подробности уточняйте по телефону +7 831 282-10-90.
О компании
"Русский Торговый Холдинг" является ведущим поставщиком оптовых продаж химической промышленности и нефтепродуктов. Мы обеспечиваем прямые поставки продукции от ведущих заводов, предлагая широкий спектр продукции. Певонедистат от "Русский Торговый Холдинг" соответствует стандартам качества ГОСТ, ТУ, обеспечивая высокую степень чистоты и безопасности в соответствии с отраслевыми требованиями.
Наша компания специализируется не только на продаже продукции российских производителей, но и предоставляет доступ к продукции зарубежных партнеров. Это расширяет возможности выбора и обеспечивает доступ к продукции мирового стандарта.Кроме того, мы предлагаем услуги контрактного производства, что позволяет заказчикам получить индивидуальные химические решения, соответствующие их конкретным потребностям.
Доставка отгружаемой продукции осуществляется спецтранспортом с полным комплектом сопровождающей документации и необходимых разрешений.
Доставка по всей России удобным для клиента способом (тип тары, логистика). География поставок: от Белгорода до Хабаровска и от Санкт-Петербурга до Краснодара.
ООО "Русский Торговый Холдинг" — оптовая компания. Все сделки сопровождаются полным набором юридических документов. Работаем по ЭДО и классическому документообороту.
Виды оплаты, с которыми мы работаем:
- Предоплата (размер предоплаты обговаривается индивидуально с вашим менеджером и зависит от объёмов поставки, срока и логистических деталей).
- Оплата по факту отгрузки продукции.
- Отсрочка оплат для действующих клиентов.
|
Мешки по 25 кг. для сыпучих продуктов |
|
Пластиковые канистры 25 литров, 30 литров |
|
Пластиковые и металлические бочки 227 л. |
|
Еврокубы 1000 л. |
|
Автоцистерны различного объёма |
|
Железнодорожные цистерны стандартного объёма |
